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Parámetros de comprobación de calidad (CONTROLES)

1.  Tamaño (Diámetro y altura)
2.   Forma
3.   Dureza (tensión estática)
4.   Apariencia
5.   Marcas de Identificación
6.   Variación de peso
7.   Ensayo y Uniformidad de Contenido
8.   Friabilidad (tensión dinámica)
9.   Desintegración
10. Disolución
11. Porosidad
12. Estabilidad física

1. Tamaño (Diámetro y altura) 2:
Las dimensiones físicas del material junto con la densidad de los materiales en la formulación de las tabletas determinarán su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que da lecturas en décimas de milímetro (véase figura 2). Las medidas deben tener máximo una variación del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeñas de la altura o el diámetro no deben notarse a simple vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes de dosis múltiples. Si se mantiene la presión de la tableteadora constante, el grosor cambiará según las variaciones durante el llenado de matrices reflejándose en el peso del comprimido (Véase figura 3). Los factores que influencian el grosor de las tabletas son:
a. Las propiedades físicas de las materias primas incluyendo la forma cristalina y la densidad verdadera y aparente.
b. Las longitudes de los punzones superiores e inferiores.
c. Las propiedades de granulación incluyendo la densidad, el tamaño de partícula y distribución del tamaño de partícula.



Figura 2. Dimensiones normales que se miden en los comprimidos.


Indirectamente se controla el grosor, controlando las materias primas, condiciones de operación de la máquina, y las propiedades fundamentales del granulado. El grosor de la corona de tabletas individuales se puede medir con un micrómetro.

A veces el grosor de las tabletas se utiliza para medir las densidades bajo presiones estándar. Si se modifica una formulación haciendo más densa la tableta a cierta presión, provocará que estas tengan mayor fuerza mecánica y resistencia a la atrición, lo que conduce a que los tiempos de desintegración y de disolución se prolonguen.

2. Forma:
El tamaño y la forma del comprimido deseado determinan el tipo de empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar los costos de producción. Debido a que las medidas de los punzones y las matrices son estándar (armonizadas por la IPT Standard Specifications and Control of Tools, 1971 by the Pharmaceutical Sciences), el diámetro y la forma del punzón y la matriz respectiva determinarán la forma de los comprimidos (Véase figura 4).


Figura 3. Diferentes tipos de punzones.


Figura 4. Diámetros estándar de los punzones y matrices.


3. Dureza (tensión estática) 3:
Es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar el choque mecánico por la manipulación durante su fabricación, empaque, distribución y uso. Por esta razón, se debe regular la presión y velocidad de compresión durante el proceso (Véase figura 5). Antiguamente se hacía la prueba con la mano, utilizando por ejemplo la prueba de los tres dedos donde se colocaba sobre las yemas de los dedos índice y la tableta y con la yema del pulgar se hacia presión creciente hasta romperla. Ahora se utilizan aparatos para medir la fuerza requerida para romper la tableta en la prueba de tensión diametral o fuerza de rompimiento diametral.



Figura 5. Esquema de una tableteadora rotatoria.


Equipos basados en la presión 4:
El equipo Stokes-Monsanto consiste de un cilindro con un resorte que es presionado por cada giro de un tornillo. Este se encarga de presionar la tableta hasta que se quiebre. Por su puesto el análisis es muy lento ya que se el análisis es manual y depende de la agilidad del operario Su ventaja es que permite realizar el análisis cerca de la máquina tableteadora (Véase figura 6) y puede medir presiones hasta 20 Kg/cm2.


Figura 6. Equipo Monsanto-stokes.

El strog-cobb es un equipo moderno donde en uno de los extremos un pistón neumático se mueve y empuja las tabletas hacia el otro extremo. Su ventaja es que protege al equipo del esparcimiento de los trozos y es muy rápido (Véase figura 7). 1kP=1kgf=9.807N
1 SCU= 0.714 kP.


Figura 7. Equipo Strrog-cobb.

Pfizer desarrolló un equipo cuyo principio es similar al de unos alicates que comprimen a la tableta. Este equipo es de bajo costo, transportable, y muy rápido porque la lectura se hace en el manómetro (Véase figura 8).


Figura 8. Equipo Pfizer.

El equipo Erweka consiste de un yunque sobre el cual se coloca la tableta verticalmente y sobre esta baja in pistón en forma de cono hasta que la parta. Al igual que el equipo Strong-cobb , en el momento de la rotura, el equipo para automáticamente. Su ventaja es que es semiautomático y de muy buena reproducibilidad. Las lecturas se dan en kg/ mm2 (Véase figura 9).


Figura 9. Equipo Erweka.

En el equipo Herbelein la tableta se coloca en una platina horizontal y al mismo tiempo la tableta es presionada verticalmente por la introducción de un punzón hasta su fractura. Este equipo mide la presión en Kgf y en Strong-cobbs, además es rápido y reproducible (Véase figura 10).


Figura 10. Esquema del equipo Herbelein.

Por flexión o torsión:
Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es soportado solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial aplicada en el centro. Su limitante es que no funciona con los comprimidos biconvexos ya que se parten siempre en la periferia, además de que la presión siempre debe hacerse en el mismo punto y los valores de ruptura siempre dan bajos.

Por dureza:
Dureza es la capacidad de un material a resistir la penetración por otro. Su valor no guarda relación con los datos de resistencia mecánica. Este análisis se utiliza mucho en metalurgia donde un dispositivo de diamante o zafiro presiona la superficie de la pieza de ensayo. Se hace a una presión fija hasta que el dispositivo penetre. La impresión dejada se mide microscópicamente.

Desafortunadamente la mayoría de los equipos no producen los mismos resultados para una misma tableta, debido a las variaciones entre el operador, pérdida de calibración, fatiga del resorte y variación del fabricante. Por tal razón cada equipo se debe calibrar contra un estándar suministrado por el fabricante. La dureza depende de la fuerza aplicada, si es demasiada, hará que las tabletas se laminen o se despiquen.

Los ensayos de dureza siempre se realizan sobre los comprimidos no recubiertos, ya que para los recubiertos la resistencia mecánica puede aumentar dependiendo del tipo de agente de recubrimiento.

Otros factores que afectan la dureza son: las alteraciones en la velocidad de la máquina, uso de una máquina sucia o desgastada, y cambios en la distribución del tamaño de partícula del granulado que altera el llenado de las matrices. Un llenado con partículas livianas (partículas grandes de baja densidad) producirá unas tabletas más suaves que las que reciben un llenado con partículas más pesadas. La relación presión/llenado es la que controla el grosor de las tabletas.

Si se utiliza mucho lubricante este envolverá a las partículas interfiriendo con la formación de enlaces en las tabletas. Las tabletas lisas requieren mayor fuerza para la fractura que las de forma cóncava.

6kg-f es un buen indicativo de dureza para una tableta no recubierta pero para una masticable podría ser alto. Lo ideal es que se establezca un buen nivel de dureza para una tableta para que tenga una adecuada friabilidad y disolución.

4. Apariencia:
El color se utiliza como una forma de identificación y facilita la aceptación por parte del paciente. Por tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas, microcrateres, partículas reflectoras y polvo suelto sobre la superficie de la tableta) de lote a lote, especialmente en las tabletas recubiertas. El paciente y los distribuidores asocian el moteado como un acabado no estético y como falta de uniformidad de contenido. Como el ojo tiene una limitada capacidad de memoria del color, no puede precisamente definir un color ni hallar pequeñas diferencias de color de dos sustancias similares. Por lo tanto la gente percibe el mismo color diferentemente, y una misma persona describirá el mismo color diferentemente en diferentes ocasiones. Ahora se utiliza el fotómetro de microreflectancia para medir la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las tabletas.

Aparte del color, el olor es un factor importante ya que cambios en él indican contaminación microbiana especialmente cuando se utilizan excipientes como el almidón, celulosa, lactosa gelatina etc. Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y percibir de inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra de comprimidos hasta que desprendan el olor.

El sabor y textura se analizan especialmente en los estudios de preformulación, donde se necesita brindar soluciones a los fármacos con problemas de sabor.


5. Marcas de Identificación:
Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta su cantidad. Entre más información vaya impresa habrá más problemas por endurecimiento y despicado.

6. Variación de peso:
La prueba de variación de peso es buena para hallar la uniformidad de dosis si el contenido del fármaco dentro de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas. La variación de peso se debe a problemas de granulación y problemas mecánicos. El peso de las tabletas se determina por la geometría de la matriz y los punzones, además de la capacidad de flujo del granulado que puede causar llenados intermitentes de las matrices. El mal mezclado del aglutinante influye también. Si el tamaño del gránulo es muy grande influye negativamente en el llenado de las matrices. Si el granulado tiene un amplio tamaño de distribución de partícula, tendrán localizadas no uniformidades y estratificación (poco mezclado o mucha vibración) en la tolva. Pequeñas diferencias en la longitud del punzón, y suciedad interior puede causar también variación de peso. Otras causas de la variación de peso son:

-Tamaño y forma irregular del granulado
-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresión
-Punzón inferior flojo

Como el peso se relaciona con las dimensiones de las tabletas, y como las tabletas contienen una cantidad de fármaco con respecto a la fórmula maestra, se puede chequear la cantidad de fármaco verificando durante el proceso el peso de un número establecido de tabletas (10 según la U.S.P) en forma individual (las utilizadas para el ensayo), hallando la media y comparando los pesos individuales con esta. No más de 2 tabletas deben quedar por fuera del límite de %, y ninguna tableta debe diferir en más del doble del límite de porcentaje. La variación de peso puede deberse a la falta de uniformidad de los gránulos ya que el llenado siempre es volumétrico.

Hay tableteadoras que pueden operar hasta 15000 tabletas/minuto en teoría pero en la práctica esto causa variación de peso porque no se le da tiempo al granulado de llenar las matrices y a la tolva de alimentar rápidamente a estas. Las altas velocidades están limitadas por la fuerza centrifuga que puede lanzar el material fuera de la matriz.

Para el ensayo, la cantidad de tabletas tomadas (cantidad de polvo requerida) dependerá de la exactitud y precisión del método analítico. En general se necesitan 10 tabletas. Se pueden presentar problemas en el caso de fármacos muy potentes y de bajo cantidad de principio activo como la digoxina en la cual habrá que tomar cerca de 100 tabletas para tener 50 µM del fármaco, para evitar los rechazos su rango de aceptación muy amplio (entre 90-110%).

7. Ensayo y Uniformidad de Contenido 5:
El peso no puede utilizarse como indicador de potencia a menos que la cantidad de fármaco corresponda al 90 -95% del peso total de las tabletas. Por tal razón, en las tabletas con pequeñas concentraciones del fármaco una buena variación de peso no asegura una buena uniformidad de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabo la prueba de uniformidad de contenido. Para la prueba la U.S.P26 exige que se pesen 10 tabletas no recubiertas y el %RSD (desv. estandar/media) no debe exceder 6% y el contenido del fármaco debe estar entre 85-115%. Si una unidad fuera del 85-115% pero no mayor del 75-125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba con otras 20 tabletas adicionales, de estas ninguna podrá exceder el 75-125%, y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%. El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado.

La uniformidad de contenido depende de: La uniformidad del fármaco en la mezcla del granulado, segregación del polvo o granulado durante varios procesos de manufactura y variación del peso de las tabletas.

Nota: Para que una tableta de 2 mg de fármaco tenga una uniformidad de contenido de +/- 10% el tamaño promedio de partícula debe ser < 150 µM, y si la universidad de contenido es menor de +/- 5%, el tamaño de partícula debe ser <10 µM.

La irregularidad de formas de los fármacos en muy baja proporción dispersos en una irregularidad de formas de los excipientes de varios tamaños puede afectar la uniformidad de contenido. El incremento del número de partículas requiere una reducción del tamaño de partícula pero lleva esto también a una mayor posibilidad de segregación. En el método de compresión directo se realiza por la vibración de la tolva, y en el método de granulación húmeda la segregación ocurre si el fármaco es muy soluble en el fluido granular y si se usa secado en un lecho estático, ya que cuando el gránulo se seca, tiende a arrastrar al fármaco, esta migración destruye la homogeneidad. Se aconseja determinar la uniformidad de contenido del fármaco antes de la compresión en las etapas de estandarización de procesos. Ciertas impurezas o productos de degradación deben están bien definidos en la formulación y se deben cuantificar junto con el ensayo de potencia como es el caso de aspirina que no debe contener más de 0.15% de a. salicílico6.


8. Friabilidad (tensión dinámica):
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación por parte del consumidor creando suciedad en las áreas de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad de dosis. Antiguamente la prueba de friabilidad se hacía agitando las tabletas por pocos segundos dentro de un recipiente y estas no debían mostrar los orillos gastados. También se hacía transportando las tabletas en sus recipientes a varias partes del país.

Existe otro tipo de ensayo poco usado de tensión dinámica el cual consiste de dejar caer desde un metro de altura cada tableta sobre una superficie dura y firme, aquí el porcentaje de pérdida nunca podrá ser superior al 3%. Esta prueba tiene en cuenta al usuario ya que el 10% de los comprimidos sufren caídas en casa.


Figura 11. Friabilizador Roche.

Para la medida de tensión dinámica se acostumbran a utilizar dos equipos, el Erweka TAP y el Friabilizador Roche (Véase figura 11). El primero consiste de un disco con una serie de obstáculos en su borde interno en los cuales se colocan las tabletas haciéndolas chocar y friccionar simultáneamente. Este equipo actualmente es poco utilizado.

El segundo es el equipo Roche, existen equipos con doble compartimento para correr dos muestras simultáneas. La USP26 exige que se tomen 10 tabletas si su peso es superior a 650 mg, éstas se limpian y pesan exactamente, luego se someten a los efectos de abrasión y golpes utilizando una cámara plástica de 6 pulgadas de radio que gira a 25rpm por 4 a minutos (100 veces). Si al final de la prueba queda alguna tableta partida, resquebrajada la prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una friabilidad mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos veces más y el promedio de las tres pruebas no debe exceder el 1.0. En general las tabletas que pierden entre 0.0 a 1.0% del peso se consideran aceptables. Algunas tabletas masticables y las efervescentes pueden tener una mayor friabilidad. Si en el resultado hay una tableta despicada aunque el peso del polvo sea pequeño se deben descartar las tabletas. La alta friabilidad puede deberse al desgaste de los punzones. Un bajo porcentaje de humedad ayuda como aglutinante (2-4%), humedades muy bajas (<1%) producirán tabletas más friables%7 .


9. Desintegración:
La desintegración es el estado en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos de recubrimiento insoluble o cápsulas permanece en la malla del equipo como una masa suave. La desintegración sirve al fabricante como guía en la preparación de de una fórmula óptima y en las pruebas de control de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se desintegra una tableta no quiere decir que el fármaco se vaya a disolver (Véase figura 12).



Figura 12. Esquema de los procesos farmacocinéticas de fármacos8.

El equipo de desintegración según la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz # 10 (1700µM) o 8 (2000µM). En cada cilindro se coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L con agua, fluido gástrico o fluido intestinal simulado a 37+/- 2°C. Durante el movimiento de vaivén (30 veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie y 2.5 cm del fondo del beaker. Los discos se utilizan para evitar que las tabletas floten (Véase figura 13).


Figura 13. Equipo de desintegración.

Al final (30 minutos) todas las partículas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente existen variaciones de la prueba según el tipo de forma farmacéutica sólida (tabletas bucales, sublinguales, de recubrimiento entérico, cápsulas de gelatina dura etc).

Especificaciones (a los 30 minutos):
-Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos.
-Tabletas recubrimiento enterico: No deben desintegrar a la hora en fluido gástrico simulado. Luego se pasan al fluido intestinal simulado y deben desintegrar a las 2 horas más el tiempo estimulado en la monografía.

En la desintegración de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo y cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante, la presión de compactación y el método de incorporación.


10. Disolución 9:
Como la prueba de desintegración no garantiza que la formulación libere el fármaco, se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución de las tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción en el tracto GI (los ácidos) deben de disolverse rápidamente. El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad pero tiene inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita personal altamente calificado, poca precisión entre las medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se deba realizar.

Los objetivos de disolución son que el fármaco se libere lo más cercano al 100% y que la velocidad de liberación del lote sea uniforme para que éstos sean clínicamente efectivos.

El agua es el solvente preferido pero como a medida que se disuelve el fármaco cambia también el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser similar al que tendrá el fármaco en el sitio de absorción. Los medicamentos ácidos deben probarse en un medio ácido para mejor absorción por lo tanto deben disolver en el estómago o en la parte superior del TGI, aquí no convendría un pH superior a 7.4. Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina para preparar fluidos de simulación gástrico o intestinal. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces superior al volumen de saturación o de utilizar mezclas hidroalcohólicas para fármacos poco solubles debido a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, además los solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con el fármaco a utilizar.

La temperatura en el equipo (Véase figura 14) debe ser de 37+/- 0.5 C. Alcanzar esta temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar la evaporación y formación de burbujas en el medio. Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no producirían resultados congruentes. El análisis puede hacerse continuamente o en forma intermitente, en el último debe reponerse las alícuotas de volumen tomado. En el primero el muestreador y la bomba no deben proporcionar vibración ni un mayor volumen a la solución. En los aparatos de vasos múltiples no deben existir diferencias significativas de un vaso a otro. Las alícuotas se deben filtrar antes de hacer el análisis que debe ser selectivo para el fármaco.


Figura 14. Equipo de disolución.

Tabla 3. Limites de aceptación para cada una de las unidades analizadas (tabletas no recubiertas).

Etapa # tabletas
Criterio
S1 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5%
S2 6 Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%
S3 12 Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que Q , y no más de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.

Tabla 4. Límite de aceptación para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas).

Etapa # tabletas
Criterio
S1 6 Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10%
S2 6 Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o mayor que Q + 5%.
S3 12 Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q

Los resultados se expresan como concentración del fármaco en el medio de disolución respecto al tiempo o como la cantidad de fármaco remanente respecto al tiempo, o el tiempo en que algún porcentaje del fármaco debe ser liberado, por ejemplo la hidroclorotiazida el 60% tiene que haberse liberado en 30 minutos. La gran desventaja de este criterio es que no cuestiona la cantidad remanente que quede faltando porque puede que el 60% se libere a los 5 minutos y el 40% varias horas después o nunca. Se recomienda utilizar el criterio de tiempo requerido para liberar del 80 al 90 % del fármaco.

11. Porosidad:
La mayoría de los parámetros asociados con la naturaleza porosa de los sólidos, es el volumen del espacio vacío designado como la porosidad o volumen del poro. Estos se caracterizan según su diámetro y distribución. La porosidad esta muy relacionada con la desintegración, ya que de los poros depende la permeabilidad del agua en la tableta. La porosidad se reduce grandemente cubriendo los poros con lubricantes. La porosidad es importante en la estabilidad. Los métodos para medirla son midiendo la permeabilidad del aire, isotermas de adsorción y permeabilidad al mercurio.

12. Estabilidad física:
Algunas de las propiedades físicas de las tabletas tienen una gran influencia en la desintegración, disolución y biodisponibilidad. Ya que la calidad de las tabletas siempre será más baja o igual que la del granulado del cual provienen, esta dependerá de los equipos, habilidades del personal y de las condiciones del proceso. Siempre se debe tener en cuenta que la estabilidad física y mecánica es tan importante como la química.


Figura 9. Esquema de una tableteadora monopunzón.

 

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