Parámetros de comprobación de
calidad (CONTROLES)
1. Tamaño
(Diámetro y altura)
2. Forma
3. Dureza (tensión estática)
4. Apariencia
5. Marcas de Identificación
6. Variación de peso
7. Ensayo y Uniformidad de Contenido
8. Friabilidad (tensión dinámica)
9. Desintegración
10. Disolución
11. Porosidad
12. Estabilidad física
1.
Tamaño (Diámetro y altura) 2:
Las dimensiones físicas del material junto con la densidad
de los materiales en la formulación de las tabletas determinarán
su peso. Las dimensiones (diámetro y altura) se acostumbran
a medir con un vernier o un tornillo micrométrico que
da lecturas en décimas de milímetro (véase
figura 2). Las medidas deben tener máximo una variación
del 5% del valor estandarizado. Variaciones pequeñas
de la altura o el diámetro no deben notarse a simple
vista. Variaciones altas pueden producir dificultades al empacar
las unidades tanto en el blisteado como en el llenado de recipientes
de dosis múltiples. Si se mantiene la presión
de la tableteadora constante, el grosor cambiará según
las variaciones durante el llenado de matrices reflejándose
en el peso del comprimido (Véase figura 3). Los factores
que influencian el grosor de las tabletas son:
a. Las propiedades físicas
de las materias primas incluyendo la forma cristalina y la densidad
verdadera y aparente.
b. Las longitudes de los punzones
superiores e inferiores.
c. Las propiedades de granulación
incluyendo la densidad, el tamaño de partícula
y distribución del tamaño de partícula.
Figura 2. Dimensiones normales
que se miden en los comprimidos.
Indirectamente se controla el grosor, controlando las materias
primas, condiciones de operación de la máquina,
y las propiedades fundamentales del granulado. El grosor de
la corona de tabletas individuales se puede medir con un micrómetro.
A veces el grosor de las
tabletas se utiliza para medir las densidades bajo presiones
estándar. Si se modifica una formulación haciendo
más densa la tableta a cierta presión, provocará
que estas tengan mayor fuerza mecánica y resistencia
a la atrición, lo que conduce a que los tiempos de desintegración
y de disolución se prolonguen.
2.
Forma:
El tamaño y la forma del comprimido deseado determinan
el tipo de empaque, y de tableteadora a utilizar para optimizar
los costos de producción. Debido a que las medidas de
los punzones y las matrices son estándar (armonizadas
por la IPT Standard Specifications and Control of Tools, 1971
by the Pharmaceutical Sciences), el diámetro y la forma
del punzón y la matriz respectiva determinarán
la forma de los comprimidos (Véase figura 4).
Figura 3. Diferentes tipos de
punzones.
Figura 4. Diámetros estándar
de los punzones y matrices.
3. Dureza (tensión
estática) 3:
Es la fuerza de tensión que se aplica diametralmente
a la tableta hasta fracturarla. Una tableta requiere una cierta
cantidad de dureza (fuerza de rompimiento diametral) para soportar
el choque mecánico por la manipulación durante
su fabricación, empaque, distribución y uso. Por
esta razón, se debe regular la presión y velocidad
de compresión durante el proceso (Véase figura
5). Antiguamente se hacía la prueba con la mano, utilizando
por ejemplo la prueba de los tres dedos donde se colocaba sobre
las yemas de los dedos índice y la tableta y con la yema
del pulgar se hacia presión creciente hasta romperla.
Ahora se utilizan aparatos para medir la fuerza requerida para
romper la tableta en la prueba de tensión diametral o
fuerza de rompimiento diametral.
Figura 5. Esquema de una tableteadora
rotatoria.
Equipos basados en la presión
4:
El equipo Stokes-Monsanto consiste de un cilindro con un resorte
que es presionado por cada giro de un tornillo. Este se encarga
de presionar la tableta hasta que se quiebre. Por su puesto
el análisis es muy lento ya que se el análisis
es manual y depende de la agilidad del operario Su ventaja es
que permite realizar el análisis cerca de la máquina
tableteadora (Véase figura 6) y puede medir presiones
hasta 20 Kg/cm2.
Figura 6. Equipo Monsanto-stokes.
El strog-cobb es un equipo
moderno donde en uno de los extremos un pistón neumático
se mueve y empuja las tabletas hacia el otro extremo. Su ventaja
es que protege al equipo del esparcimiento de los trozos y es
muy rápido (Véase figura 7). 1kP=1kgf=9.807N
1 SCU= 0.714 kP.
Figura 7. Equipo Strrog-cobb.
Pfizer desarrolló
un equipo cuyo principio es similar al de unos alicates que
comprimen a la tableta. Este equipo es de bajo costo, transportable,
y muy rápido porque la lectura se hace en el manómetro
(Véase figura 8).
Figura 8. Equipo Pfizer.
El equipo Erweka consiste
de un yunque sobre el cual se coloca la tableta verticalmente
y sobre esta baja in pistón en forma de cono hasta que
la parta. Al igual que el equipo Strong-cobb , en el momento
de la rotura, el equipo para automáticamente. Su ventaja
es que es semiautomático y de muy buena reproducibilidad.
Las lecturas se dan en kg/ mm2 (Véase figura 9).
Figura 9. Equipo Erweka.
En el equipo Herbelein la tableta
se coloca en una platina horizontal y al mismo tiempo la tableta
es presionada verticalmente por la introducción de un
punzón hasta su fractura. Este equipo mide la presión
en Kgf y en Strong-cobbs, además es rápido y reproducible
(Véase figura 10).
Figura 10. Esquema del equipo
Herbelein.
Por
flexión o torsión:
Estos equipos se emplean muy poco, el comprimido es soportado
solo sobre sus bordes y se somete a una fuerza axial aplicada
en el centro. Su limitante es que no funciona con los comprimidos
biconvexos ya que se parten siempre en la periferia, además
de que la presión siempre debe hacerse en el mismo punto
y los valores de ruptura siempre dan bajos.
Por
dureza:
Dureza es la capacidad de un material a resistir la penetración
por otro. Su valor no guarda relación con los datos de
resistencia mecánica. Este análisis se utiliza
mucho en metalurgia donde un dispositivo de diamante o zafiro
presiona la superficie de la pieza de ensayo. Se hace a una
presión fija hasta que el dispositivo penetre. La impresión
dejada se mide microscópicamente.
Desafortunadamente la mayoría
de los equipos no producen los mismos resultados para una misma
tableta, debido a las variaciones entre el operador, pérdida
de calibración, fatiga del resorte y variación
del fabricante. Por tal razón cada equipo se debe calibrar
contra un estándar suministrado por el fabricante. La
dureza depende de la fuerza aplicada, si es demasiada, hará
que las tabletas se laminen o se despiquen.
Los ensayos de dureza siempre
se realizan sobre los comprimidos no recubiertos, ya que para
los recubiertos la resistencia mecánica puede aumentar
dependiendo del tipo de agente de recubrimiento.
Otros factores que afectan
la dureza son: las alteraciones en la velocidad de la máquina,
uso de una máquina sucia o desgastada, y cambios en la
distribución del tamaño de partícula del
granulado que altera el llenado de las matrices. Un llenado
con partículas livianas (partículas grandes de
baja densidad) producirá unas tabletas más suaves
que las que reciben un llenado con partículas más
pesadas. La relación presión/llenado es la que
controla el grosor de las tabletas.
Si se utiliza mucho lubricante
este envolverá a las partículas interfiriendo
con la formación de enlaces en las tabletas. Las tabletas
lisas requieren mayor fuerza para la fractura que las de forma
cóncava.
6kg-f es un buen indicativo
de dureza para una tableta no recubierta pero para una masticable
podría ser alto. Lo ideal es que se establezca un buen
nivel de dureza para una tableta para que tenga una adecuada
friabilidad y disolución.
4.
Apariencia:
El color se utiliza como una forma de identificación
y facilita la aceptación por parte del paciente. Por
tanto el color debe ser uniforme (no deben haber motas, grietas,
microcrateres, partículas reflectoras y polvo suelto
sobre la superficie de la tableta) de lote a lote, especialmente
en las tabletas recubiertas. El paciente y los distribuidores
asocian el moteado como un acabado no estético y como
falta de uniformidad de contenido. Como el ojo tiene una limitada
capacidad de memoria del color, no puede precisamente definir
un color ni hallar pequeñas diferencias de color de dos
sustancias similares. Por lo tanto la gente percibe el mismo
color diferentemente, y una misma persona describirá
el mismo color diferentemente en diferentes ocasiones. Ahora
se utiliza el fotómetro de microreflectancia para medir
la uniformidad del color y el brillo en la superficie de las
tabletas.
Aparte del color, el olor
es un factor importante ya que cambios en él indican
contaminación microbiana especialmente cuando se utilizan
excipientes como el almidón, celulosa, lactosa gelatina
etc. Para esta prueba se acostumbra destapar cada tambor y percibir
de inmediato el olor, o si se puede calentando una muestra de
comprimidos hasta que desprendan el olor.
El sabor y textura
se analizan especialmente en los estudios de preformulación,
donde se necesita brindar soluciones a los fármacos con
problemas de sabor.
5. Marcas de
Identificación:
Las marcas pueden ir esculpidas o impresas con el logo o el
símbolo del fabricante, el lote del producto y hasta
su cantidad. Entre más información vaya impresa
habrá más problemas por endurecimiento y despicado.
6.
Variación de peso:
La prueba de variación de peso es buena para hallar la
uniformidad de dosis si el contenido del fármaco dentro
de las tabletas comprende del 50-100% del peso de tabletas.
La variación de peso se debe a problemas de granulación
y problemas mecánicos. El peso de las tabletas se determina
por la geometría de la matriz y los punzones, además
de la capacidad de flujo del granulado que puede causar llenados
intermitentes de las matrices. El mal mezclado del aglutinante
influye también. Si el tamaño del gránulo
es muy grande influye negativamente en el llenado de las matrices.
Si el granulado tiene un amplio tamaño de distribución
de partícula, tendrán localizadas no uniformidades
y estratificación (poco mezclado o mucha vibración)
en la tolva. Pequeñas diferencias en la longitud del
punzón, y suciedad interior puede causar también
variación de peso. Otras causas de la variación
de peso son:
-Tamaño y forma irregular del granulado
-Exceso de finos
-Humedad excesiva
-Exceso de velocidad de compresión
-Punzón inferior flojo
Como el peso se relaciona
con las dimensiones de las tabletas, y como las tabletas contienen
una cantidad de fármaco con respecto a la fórmula
maestra, se puede chequear la cantidad de fármaco verificando
durante el proceso el peso de un número establecido de
tabletas (10 según la U.S.P) en forma individual (las
utilizadas para el ensayo), hallando la media y comparando los
pesos individuales con esta. No más de 2 tabletas deben
quedar por fuera del límite de %, y ninguna tableta debe
diferir en más del doble del límite de porcentaje.
La variación de peso puede deberse a la falta de uniformidad
de los gránulos ya que el llenado siempre es volumétrico.
Hay tableteadoras que pueden
operar hasta 15000 tabletas/minuto en teoría pero en
la práctica esto causa variación de peso porque
no se le da tiempo al granulado de llenar las matrices y a la
tolva de alimentar rápidamente a estas. Las altas velocidades
están limitadas por la fuerza centrifuga que puede lanzar
el material fuera de la matriz.
Para el ensayo, la
cantidad de tabletas tomadas (cantidad de polvo requerida) dependerá
de la exactitud y precisión del método analítico.
En general se necesitan 10 tabletas. Se pueden presentar problemas
en el caso de fármacos muy potentes y de bajo cantidad
de principio activo como la digoxina en la cual habrá
que tomar cerca de 100 tabletas para tener 50 µM del fármaco,
para evitar los rechazos su rango de aceptación muy amplio
(entre 90-110%).
7.
Ensayo y Uniformidad de Contenido 5:
El peso no puede utilizarse como indicador
de potencia a menos que la cantidad de fármaco corresponda
al 90 -95% del peso total de las tabletas. Por tal razón,
en las tabletas con pequeñas concentraciones del fármaco
una buena variación de peso no asegura una buena uniformidad
de contenido y viceversa. Para asegurar la potencia de tabletas
de bajas concentraciones del fármaco se lleva a cabo
la prueba de uniformidad de contenido. Para la prueba la U.S.P26
exige que se pesen 10 tabletas no recubiertas y el %RSD (desv.
estandar/media) no debe exceder 6% y el contenido del fármaco
debe estar entre 85-115%. Si una unidad fuera del 85-115% pero
no mayor del 75-125% y/o RSD>6% se debe repetir la prueba
con otras 20 tabletas adicionales, de estas ninguna podrá
exceder el 75-125%, y la RSD no podrá ser mayor del 7.8%.
El muestreo se hace a varios tiempos del proceso de tableteado.
La uniformidad de contenido
depende de: La uniformidad del fármaco en la mezcla del
granulado, segregación del polvo o granulado durante
varios procesos de manufactura y variación del peso de
las tabletas.
Nota:
Para que una tableta de 2 mg de fármaco tenga una uniformidad
de contenido de +/- 10% el tamaño promedio de partícula
debe ser < 150 µM, y si la universidad de contenido
es menor de +/- 5%, el tamaño de partícula debe
ser <10 µM.
La irregularidad de
formas de los fármacos en muy baja proporción
dispersos en una irregularidad de formas de los excipientes
de varios tamaños puede afectar la uniformidad de contenido.
El incremento del número de partículas requiere
una reducción del tamaño de partícula pero
lleva esto también a una mayor posibilidad de segregación.
En el método de compresión directo se realiza
por la vibración de la tolva, y en el método de
granulación húmeda la segregación ocurre
si el fármaco es muy soluble en el fluido granular y
si se usa secado en un lecho estático, ya que cuando
el gránulo se seca, tiende a arrastrar al fármaco,
esta migración destruye la homogeneidad. Se aconseja
determinar la uniformidad de contenido del fármaco antes
de la compresión en las etapas de estandarización
de procesos. Ciertas impurezas o productos de degradación
deben están bien definidos en la formulación y
se deben cuantificar junto con el ensayo de potencia como es
el caso de aspirina que no debe contener más de 0.15%
de a. salicílico6.
8. Friabilidad (tensión
dinámica):
Se relaciona con la capacidad de las tabletas para resistir
los golpes y abrasión sin que se desmorone durante el
proceso de manufactura, empaque, transporte y uso por parte
del paciente. Estos defectos hacen perder elegancia, y aceptación
por parte del consumidor creando suciedad en las áreas
de recubrimiento y empaque además de problemas de uniformidad
de dosis. Antiguamente la prueba de friabilidad se hacía
agitando las tabletas por pocos segundos dentro de un recipiente
y estas no debían mostrar los orillos gastados. También
se hacía transportando las tabletas en sus recipientes
a varias partes del país.
Existe otro tipo de
ensayo poco usado de tensión dinámica el cual
consiste de dejar caer desde un metro de altura cada tableta
sobre una superficie dura y firme, aquí el porcentaje
de pérdida nunca podrá ser superior al 3%. Esta
prueba tiene en cuenta al usuario ya que el 10% de los comprimidos
sufren caídas en casa.
Figura 11.
Friabilizador Roche.
Para la medida de
tensión dinámica se acostumbran a utilizar dos
equipos, el Erweka TAP y el Friabilizador Roche (Véase
figura 11). El primero consiste de un disco con una serie de
obstáculos en su borde interno en los cuales se colocan
las tabletas haciéndolas chocar y friccionar simultáneamente.
Este equipo actualmente es poco utilizado.
El segundo es el equipo
Roche, existen equipos con doble compartimento para correr dos
muestras simultáneas. La USP26 exige que se tomen 10
tabletas si su peso es superior a 650 mg, éstas se limpian
y pesan exactamente, luego se someten a los efectos de abrasión
y golpes utilizando una cámara plástica de 6 pulgadas
de radio que gira a 25rpm por 4 a minutos (100 veces). Si al
final de la prueba queda alguna tableta partida, resquebrajada
la prueba no se cumple. Si inicialmente se obtiene una friabilidad
mayor de 1%, se debe repetir la prueba dos veces más
y el promedio de las tres pruebas no debe exceder el 1.0. En
general las tabletas que pierden entre 0.0 a 1.0% del peso se
consideran aceptables. Algunas tabletas masticables y las efervescentes
pueden tener una mayor friabilidad. Si en el resultado hay una
tableta despicada aunque el peso del polvo sea pequeño
se deben descartar las tabletas. La alta friabilidad puede deberse
al desgaste de los punzones. Un bajo porcentaje de humedad ayuda
como aglutinante (2-4%), humedades muy bajas (<1%) producirán
tabletas más friables%7 .
9. Desintegración:
La desintegración es el estado
en que cualquier residuo de la unidad, excepto los fragmentos
de recubrimiento insoluble o cápsulas permanece en la
malla del equipo como una masa suave. La desintegración
sirve al fabricante como guía en la preparación
de de una fórmula óptima y en las pruebas de control
de proceso para asegurar la uniformidad de lote a lote. Si se
desintegra una tableta no quiere decir que el fármaco
se vaya a disolver (Véase figura 12).
Figura 12. Esquema
de los procesos farmacocinéticas de fármacos8.
El equipo de desintegración
según la U.S.P 26 se compone de 6 tubos de 3 pulgadas
de largo abierto en la parte superior sostenidos por un tamiz
# 10 (1700µM) o 8 (2000µM). En cada cilindro se
coloca una tableta y la canasta se sumerge en un beaker de 1L
con agua, fluido gástrico o fluido intestinal simulado
a 37+/- 2°C. Durante el movimiento de vaivén (30
veces/minuto) la canasta debe quedar entre 2.5 cm de la superficie
y 2.5 cm del fondo del beaker. Los discos se utilizan para evitar
que las tabletas floten (Véase figura 13).
Figura 13.
Equipo de desintegración.
Al final (30 minutos) todas
las partículas deben pasar por el tamiz # 10 (las tabletas
se desintegran completamente). Si una o dos tabletas no se desintegran
completamente, repita las pruebas con 12 tabletas adicionales
y 16 de las 18 tabletas deben desintegrarse completamente. Obviamente
existen variaciones de la prueba según el tipo de forma
farmacéutica sólida (tabletas bucales, sublinguales,
de recubrimiento entérico, cápsulas de gelatina
dura etc).
Especificaciones (a los 30
minutos):
-Tabletas no recubiertas: Generalmente a los 5 -30 minutos.
-Tabletas recubrimiento enterico: No deben desintegrar a la
hora en fluido gástrico simulado. Luego se pasan al fluido
intestinal simulado y deben desintegrar a las 2 horas más
el tiempo estimulado en la monografía.
En la desintegración
de los fármacos depende del diluyente utilizado, el tipo
y cantidad de aglutinante y de desintegrante, cantidad de lubricante,
la presión de compactación y el método
de incorporación.
10. Disolución
9:
Como la prueba de desintegración
no garantiza que la formulación libere el fármaco,
se realiza la prueba de disolución ya que las tabletas
deben primero disolverse en el Tracto gastrointestinal para
absorberse. Frecuentemente la velocidad de absorción
de un fármaco es determinada por la velocidad de disolución
de las tabletas. Para los fármacos que tiene buena absorción
en el tracto GI (los ácidos) deben de disolverse rápidamente.
El estudio más confiable sería el de biodisponibilidad
pero tiene inconvenientes como el tiempo requerido, se necesita
personal altamente calificado, poca precisión entre las
medidas y la fase adecuada de la enfermedad en la que se deba
realizar.
Los objetivos de disolución
son que el fármaco se libere lo más cercano al
100% y que la velocidad de liberación del lote sea uniforme
para que éstos sean clínicamente efectivos.
El agua es el solvente preferido
pero como a medida que se disuelve el fármaco cambia
también el pH se debe agregar un buffer. El pH debe ser
similar al que tendrá el fármaco en el sitio de
absorción. Los medicamentos ácidos deben probarse
en un medio ácido para mejor absorción por lo
tanto deben disolver en el estómago o en la parte superior
del TGI, aquí no convendría un pH superior a 7.4.
Se pueden utilizar enzimas como la pepsina y la pancreatina
para preparar fluidos de simulación gástrico o
intestinal. Conviene que el volumen del medio sea de 4-5 veces
superior al volumen de saturación o de utilizar mezclas
hidroalcohólicas para fármacos poco solubles debido
a las limitaciones de volumen del equipo utilizado, además
los solventes no deben absorber, reaccionar o interferir con
el fármaco a utilizar.
La temperatura en el equipo
(Véase figura 14) debe ser de 37+/- 0.5 C. Alcanzar esta
temperatura generalmente demora cerca de 2 horas. Se debe evitar
la evaporación y formación de burbujas en el medio.
Agitaciones altas o muy bajas no son deseables porque no producirían
resultados congruentes. El análisis puede hacerse continuamente
o en forma intermitente, en el último debe reponerse
las alícuotas de volumen tomado. En el primero el muestreador
y la bomba no deben proporcionar vibración ni un mayor
volumen a la solución. En los aparatos de vasos múltiples
no deben existir diferencias significativas de un vaso a otro.
Las alícuotas se deben filtrar antes de hacer el análisis
que debe ser selectivo para el fármaco.
Figura 14. Equipo de disolución.
Tabla
3. Limites de aceptación para cada una de las
unidades analizadas (tabletas no recubiertas).
| Etapa |
# tabletas |
Criterio |
| S1 |
6 |
Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5% |
| S2 |
6 |
Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor que Q y
ninguna unidad es menor que Q-15% |
| S3 |
12 |
Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que Q
, y no más de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna
unidad es menor que Q-25%. |
Tabla
4. Límite de aceptación para las soluciones
combinadas (tabletas no recubiertas).
| Etapa |
# tabletas |
Criterio |
| S1 |
6 |
Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10% |
| S2 |
6 |
Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o mayor que
Q + 5%. |
| S3 |
12 |
Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o mayor
que Q |
Los resultados se expresan
como concentración del fármaco en el medio de
disolución respecto al tiempo o como la cantidad de fármaco
remanente respecto al tiempo, o el tiempo en que algún
porcentaje del fármaco debe ser liberado, por ejemplo
la hidroclorotiazida el 60% tiene que haberse liberado en 30
minutos. La gran desventaja de este criterio es que no cuestiona
la cantidad remanente que quede faltando porque puede que el
60% se libere a los 5 minutos y el 40% varias horas después
o nunca. Se recomienda utilizar el criterio de tiempo requerido
para liberar del 80 al 90 % del fármaco.
11.
Porosidad:
La mayoría de los parámetros asociados con la
naturaleza porosa de los sólidos, es el volumen del espacio
vacío designado como la porosidad o volumen del poro.
Estos se caracterizan según su diámetro y distribución.
La porosidad esta muy relacionada con la desintegración,
ya que de los poros depende la permeabilidad del agua en la
tableta. La porosidad se reduce grandemente cubriendo los poros
con lubricantes. La porosidad es importante en la estabilidad.
Los métodos para medirla son midiendo la permeabilidad
del aire, isotermas de adsorción y permeabilidad al mercurio.
12.
Estabilidad física:
Algunas de las propiedades físicas de las tabletas tienen
una gran influencia en la desintegración, disolución
y biodisponibilidad. Ya que la calidad de las tabletas siempre
será más baja o igual que la del granulado del
cual provienen, esta dependerá de los equipos, habilidades
del personal y de las condiciones del proceso. Siempre se debe
tener en cuenta que la estabilidad física y mecánica
es tan importante como la química.
Figura 9.
Esquema de una tableteadora monopunzón.
