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Control de calidad

Como ya se había mencionado anteriormente, deben hacerse controles en el proceso que cubren las condiciones de operación del equipo como la velocidad de rotación, velocidad de inyección y extracción del aire, temperatura de secado además del monitoreo de la humedad relativa y temperatura ambiental. Durante el proceso se deben retirar los núcleos sucios y despicados.

El control de las materias primas no solamente debe cubrir al principio activo y los excipientes que se vayan a utilizar sino las tintas y solventes para el marcado de las grageas, ya que éstos no pueden ser tóxicos. Además las tintas se pueden combinar con aditivos (óxido ferroso, y polímeros) que colorea y facilita su adherencia al polímero. Los siguientes solventes se pueden utilizar para fijar la tinta en diferentes grados. Propilenglicol, metanol, etanol, butanol, Isopropanol. Las tintas a utilizar deben ser grado farmacéutico.

Al producto terminado se le debe verificar los parámetros farmacopéicos como el color, brillo, diámetro, altura, desintegración, disolución, friabilidad y dureza. Las pruebas más importantes se enuncian a continuación:

1. Dureza y Friabilidad: Dureza es la capacidad del comprimido para resistir la ruptura. Esta prueba es útil para determinar las propiedades de la capa, al igual que la friabilidad que mide la resistencia de la capa al rompimiento o al resquebrajamiento.

2. Desintegración: La USP26 exige que primero se haga la prueba en el fluido gástrico simulado (pH 1.2) a 37°C por 1 hora. Luego las tabletas se retiran y no deben mostrar evidencia de desintegración, agrietamiento o suavización. Posteriormente éstas se someten a prueba con el fluido intestinal a 37°C, pH de 7.5 y por el tiempo estipulado en la monografía individual. La prueba se cumple si al final de todo este tiempo todas las tabletas se desintegran. Por el contrario, la BP exige que se haga la prueba en HCl 0.1 N por dos horas y en la solución buffer de fosfato pH 6.8 por una hora20 .

3. Disolución: La USP26 exige que las tabletas no recubiertas cumplan con los requisitos de las tablas 1 o 2 según los parámetros definidos en cada monografía. Por el contrario, exige que los comprimidos con recubrimiento entérico resistan dos horas a 37°C con agitación constante en HCl 0.1N al cabo del cual deben cumplir con los requisitos de la tabla 3. Posteriormente, se someten los comprimidos a solución buffer pH 6.8 por 45 minutos y deben cumplir con los parámetros de la tabla 4. Si se pasa esta prueba, no se garantiza la biodisponibilidad del fármaco porque existe variabilidad en el pH estomacal de las personas (1.5 a 5 dependiendo de la dieta alimenticia), y el tiempo de residencia gástrico (de 1 a 5 horas) 21.

La solubilización de las tabletas con cubierta hidrofóbica en el fluido intestinal puede retardarse o nunca lograrse. Además algunas tabletas que fallan la prueba in vivo pasan la prueba in-Vitro y viceversa. Los criterios de aceptación de la prueba según la USP26 se enuncian a continuación:

Tabla 1. Limites de aceptación para cada una de las unidades analizadas (tabletas no recubiertas).

Etapa # tabletas
Criterio
S1 6 Ninguna tableta no debe ser menor de Q+5%
S2 6 Promedio de 12 uds (S1 + S2) es igual o mayor que Q y ninguna unidad es menor que Q-15%
S3 12 Promedio de 24 uds (S1+ S2 +S3) es igual o mayor que Q , y no más de 2 uds son menores que Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.

Tabla 2. Límite de aceptación para las soluciones combinadas (tabletas no recubiertas).

Etapa # tabletas
Criterio
S1 6 Cantidad promedio disuelto no menor que Q+10%
S2 6 Cantidad promedio disuelto (S1+S2) es igual o mayor que Q + 5%.
S3 12 Cantidad promedio disuelto (S1+S2+S3) es igual o mayor que Q

Tabla. 3. Límite de aceptación en HCl 0.1N pH 6.8

Etapa # tabletas
Criterio
A1 6 Ninguna tableta se ha disuelto más del 10%
A2 6 El promedio de 12 unidades (A1+A2) no excede el 10% disuelto y ninguna unidad disuelve más del 25%.
A3 12 El promedio de 24 uds (A1+A2+A3) no es mayor que 10%, y ninguna unidad disuelve en más del 25%.

Tabla 4. Limite de aceptación en buffer fosfato

Etapa # tabletas
Criterio
B1 6 Cada unidad se disuelve Q+5%
B2 6 El promedio de 12 uds (B1 +B2) es igual o mayor que Q, y ninguna unidad es menor de Q-15%
B3 12 El promedio de 24 uds (B1+b2+b3) is igual o mayor que Q, y no más de 2 uds son menores de Q-15%, y ninguna unidad es menor que Q-25%.

Q = Es la cantidad de fármaco disuelto especificado en la monografía individual, expresado como porcentaje del contenido rotulado.

A nivel de investigación se acostumbra a hacerse pruebas a las películas de recubrimiento entre las que se destaca el grosor que hace en una columna de recubrimiento que esta en un recipiente con mercurio, luego se esparce el polímero, se deja secar y se recoge la capa formada. Otro método consiste en formar las capas sobre láminas de acero inoxidable, y una vez secas, se procede a cortarlas para medir su apariencia y grosor al microscopio. Las incompatibilidades entre la película y los plastificantes se observan como áreas opacas en las películas.

Otras pruebas que se realizan a las películas son la fuerza iónica (la Máxima carga por área que la capa puede soportar), flexibilidad (grado en que la capa se desforma sin ruptura y tensión superficial (Fuerza de tensión requerida para arrancar la película).

Existen algunas pruebas que se realizan In-Vivo como lo son las técnicas radiográficas (donde a los núcleos se les agrega BaSO4 la liberación del fármaco se monitorea por rayos X), por regurgitación (donde al liberarse el fármaco con CaS se produce regurgitación en el espécimen), por tinción (donde al núcleo se le coloca un colorante para que tiña la orina o las heces al liberarse), biodisponibilidad (que monitorea la concentración plasmática del fármaco) y la escintigrafía gamma (donde al fármaco en el núcleo se le coloca un isótopo Cr 51, Tc 99, o hierro 59 y la liberación del fármaco se mide con una cámara de rayos gamma)22 .

Pruebas de estabilidad: Se realiza en la etapa de diseño y desarrollo. Mide la permeabilidad y absorción de agua por exposición directa de los núcleos recubiertos a condiciones de estrés de temperatura, luz y humedad. Se debe verificar que no se presente ninguno de los defectos vistos.

Reproceso del lote: Cuando existen defectos en el recubrimiento de las tabletas, éstas se deben lavar con agua hasta que el jarabe y las capas se eliminen y aparezcan los bordes. Luego las tabletas se colocan en etanol u otro solvente (isopropanol, o una mezcla metanol:agua) para favorecer el proceso de disolución de la capa de sellado y se regresan al bombo de recubrimiento para secarlas con aire caliente. Un reproceso no recomendado es que los comprimidos recubiertos por película se muelan, granulen y compriman a una presión mayor para corregir la presencia del material de recubrimiento. En los reprocesos el control de calidad debe ser muy estricto.

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